UNIVERSITÄTSKLINIK FÜR HÄMATOLOGIE UND ONKOLOGIE

Projekte

  1. Signaltransduktion des Tyrosinkinase-Rezeptors FLT-3 bei akuter myeloischer Leukämie (AML)
  2. Charakterisierung der differentiellen Signaltransduktion der JAK2-Kinase bei chronisch myeloproliferativen Neoplasien (CMN)
  3. Entwicklung von spezifischen Kinase-Inhibitoren für maligne Erkrankungen
  4. Aberrante Aktivierung von Integrinen durch JAK2-V617F und die Bedeutung für Thrombose und Splenomegalie

1. Signaltransduktion des Tyrosinkinase-Rezeptors FLT-3 bei akuter myeloischer Leukämie (AML)

 

Die "FMS-like" Tyrosinkinase 3 (FLT3) ist ein Mitglied der Klasse-III Tyrosinkinase (TK) - Rezeptorfamilie. Diese Familie umfasst die Tyrosinkinasen FMS, PDGF-Rezeptor ("Platelet Derived Growth Factor Receptor", PDGFR) und c-Kit. Die FLT3 Tyrosinkinase spielt in der zellulären Kommunikation von hämatopoetischen Stammzellen und frühen myeloischen und lymphatischen Progenitorzellen eine bedeutsame Rolle. Die Stimulation von FLT3 durch seinen Liganden (FLT3-Ligand, FL) wirkt sich günstig auf die zelluläre Proliferation und den Apoptoseschutz von Progenitorzellen aus und führt zu synergistischen Wirkungen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren.

Es konnte gezeigt werden, dass in leukämischen Blasten von ca. 20 - 30 % aller Patienten mit akuter myeloischer Leukämie eine sog. interne Tandemduplikation (ITD) in der juxtamembranösen (JM) Domäne des FLT3-Gens nachgewiesen werden kann. Der wichtigste Beitrag unserer Arbeitsgruppe zu diesem Thema ist die Erstbeschreibung von FLT3-Resistenzmutationen bei AML Patienten. Zudem haben wir eine neue Klasse von FLT3-ITD Mutationen entdeckt, die in sogenannten non-JM Domänen des FLT3-Rezeptors auftreten. Diese Mutationen zeigen zum Teil Resistenz auf FLT3-TKI, die sich auch auf klinischer Ebene auswirken kann.

In der DKH-Forschergruppe "Oncogene Networks in AML" und in verschiedenen Einzelprojekten (DKH, DFG, Sander-Stiftung)  gehen wir seit 2005 der Fragestellung nach, welchen Einfluss diese Mutationen auf den biologischen Phänotyp der hämatopoetischen Zellen ausüben und welche Konsequenzen dies für die zelluläre Kommunikation besitzt.

 

Ehemalige und aktuelle Förderung: DKH Forschergruppe "Oncogene Networks in AML"; DKH Einzelprojekt: "Identifizierung und funktionelle Charakterisierung von onkogenen Kinase-Signalkaskaden bei der FLT3-ITD-positiven akuten myeloischen Leukämie (AML)"; DFG GRK1167-1: "Zell-Zell Kommunikation in Immunsystem und Nervensystem: topologische Organisation von Signalwegen; DFG Projekt: “FLT3-ITD Variants“.

 

 

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2. Charakterisierung der differentiellen Signaltransduktion der JAK2-Kinase bei  chronisch myeloproliferativen Erkrankungen

 

Die Entdeckung der JAK2V617F-Mutation im Jahr 2005 stellte einen Meilenstein für die Diagnostik und Klassifikation der klassischen myeloproliferativen Syndrome dar: Eine Punktmutation im Exon 14 des JAK2-Gens bewirkt einen Austausch der Aminosäure Valin an der Position 617 gegen Phenylalanin. Die JAK2V617F-Mutation ist in der Pseudokinasedomäne lokalisiert, die für die Autoinhibition der Kinaseaktivität der JAK2-Kinase verantwortlich ist. Klinisch findet sich die JAK2V617F-Mutation bei etwa 95% der Patienten mit Polzythämia vera, und jeweils ca. 50% der Patienten mit essentieller Thrombozythämie oder primärer Myelofibrose. Interessant ist hierbei, dass hämatopoetische Zellen mit zwei mutierten JAK2-Allelen, sog. homozygote Mutationen, fast ausschließlich bei PV-Patienten gefunden werden. Ungeklärt ist bislang weitgehend, wie eine Mutation zu drei unterschiedlichen Krankheitsbildern führen kann. In diesem Projekt werden die Mechanismen der aberranten zellulären Kommunikation der JAK2-V617F Kinase hinsichtlich ihrer Bedeutung für die maligne Zelltransformation untersucht. Dabei wird auch eine qualitative und quantitative Modellierung funktioneller Netzwerkstrukturen der aberranten Signaltransduktion erarbeitet.

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3.  Entwicklung von spezifischen Kinase-Inhibitoren für maligne Erkrankungen

 

Tumorwachstum und Metastasierung sind eng verbunden mit einer Überaktivierung von Proteinkinasen, die die intrazelluläre Signaltransduktion über eine Phosphorylierung verschiedener Aminosäuren in Proteinen steuern und damit Zellwachstum, Apoptose (programmierter Zelltod) und Überleben regulieren. Eine Schlüsselfunktion nehmen dabei im Prozess der Tumorinfiltration sowie der Angiogenese die endothelialen Wachstumsfaktoren (VEGF) und deren Rezeptoren (VEGFR) ein. Trotz erster Erfolge mit Wirkstoffen kleiner Molekülgröße ("small molecules"), wie z.B. Imatinib, Erlotinib, Sunitinib u. a. bleiben bzw. werden viele Tumoren resistent, so dass nach wie vor ein dringender Bedarf an neuen Wirkstoffen für die Mono- und Kombinationstherapie bei Tumorerkrankungen besteht.

Basierend auf Kenntnissen zur antitumoralen Wirkung von Naturstoffen, wie z. B. Rebeccamycin, sowie antimitotisch wirksamen, wie z. B. Combretastatin, wurde am Institut für Pharmazie der Universität Mainz (Prof. Dr. Dannhardt) eine neue Klasse von Wirkstoffen entwickelt und profiliert mit überzeugender anti-angiogenetischer Aktivität. Diese Eigenschaft wurde in verschiedenen Testmodellen bestätigt mit einer deutlichen Angrenzung hinsichtlich höherer Potenz und stärker ausgeprägter Selektivität im Vergleich zu bisher verfügbaren Präparaten mit ähnlicher Indikation. Aufgrund dieser Ergebnisse wurden die Wirkstoffe von der Universität Mainz patentiert und für diese Klasse in Bezug auf ihre chemische Struktur und den Entdeckungsort der Sammelname Moguntinone vorgeschlagen. Die das Konzept bestätigenden in vitro-Befunde waren Anlass weiterführende Untersuchungen mit klinischen Arbeitsgruppen zu initiieren, um deren Anwendung beim Menschen zu prüfen. Aktuell werden Moguntinone als Inhibitoren der FLT3 Tyrosinkinase getestet. Der nächste Schritt in Richtung klinischer Anwendung ist die weitere in vitro/in vivo Charakterisierung, (incl. Testung im Mausmodell), die gegenwärtig in Vorbereitung ist. Darüber hinaus werden Tumore des Magen-Darmtraktes (Karzinome des Gastrointestinaltraktes), die zusammengenommen weltweit zu den häufigsten Krebserkrankungen zählen getestet.

Ehemalige Förderung: Stiftung Innovation Rheinland-Pfalz Verbundprojekt: Moguntinones - a novel class of selective tumor targeting compounds.
Teilprojekt 2: Preclinical development of novel VEGFR and FLT3 kinase inhibitors (Moguntinone inhibitors).

 

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4. Aberrante Aktivierung von Integrinen durch JAK2-V617F und die Bedeutung für Thrombose und Splenomegalie

 

Eine aktivierende Mutation der zytoplasmatischen Janus-Kinase-2 (JAK2V617F) steht im Mittelpunkt der Pathogenese der sogenannten Philadelphia-Chromosom-negativen chronischen myeloproliferativen Neoplasien (CMN). Zu diesen Erkrankungen gehört die Essentielle Thrombozytose (ET), die Polyzythämia vera (PV) und die Primäre Myelofibrose (PMF). Molekularbiologische, tierexperimentelle und klinische Daten zeigen eine ausgeprägte Zytokinhypersensivität der neoplastischen hämatopoetischen Progenitorzellen und die Induktion eine starke systemische Entzündungsreaktion insbesondere in fortgeschrittenen Phasen der Erkrankung. Beide Phänomene spielen eine entscheidende Rolle für den klinischen Phänotyp der Erkrankungen. Die molekularen Mechanismen, die der JAK2V617F-induzierten Pathogenese und insbesondere der systemischen Entzündungsreaktion zugrunde liegen, sind weitgehend unbekannt und werden in diesem Projekt molekularbiologisch charakterisiert werden. Im Fokus des Projektes steht die aberrante Aktivierung von β1 und β2 Integrinen (VLA4 und LFA1) auf Leukozyten.

Hier untersuchen die veränderte Adhäsion und Migration von JAK2-V617F positiven Leukozyten in vitro und in vivo. Dazu steht uns eine Jak2-V617F knock-in Mausmodell zur Verfügung. Die Erforschung der molekularen Mechanismen der Integrin-Aktivierung und das veränderte inside-out-signaling der Integrine sind integraler Bestandteil unseres Projekts. Insbesondere interessiert uns aktuell die Bedeutung für die Entstehung von Thrombosen und Splenomegalie.

 

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Die Abbildungen zeigen (Gupta et al., 2017, Leukemia) im linken Panel eine verstärkte Adhäsion an VCAM1 beschichtete Oberflächen von JAK2-V617F positiven myeloischen 32D Zellen. Diese kann durch JAK-Inhbition vollständig revertiert werden. I, II und II bezeichnen konsekutive Waschschritte der Platten. Mittleres Panel: Verstärkte Bindung  von solublem VCAM1 (sVACM1) an Granulozyten von JAK2-V617F positiven Patienten. Rechtes Panel: Die verstärkte sVCAM1 Bindung korreliert mit der JAK2-V617F Mutationslast im peripheren Blut von CMN Patienten.

Ehemalige und aktuelle Förderung: Sonderforschungsbereich 854 (SFB-854)

 

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Letzte Änderung: 10.04.2019 - Ansprechpartner:

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